廣東課題中標(biāo)率高

Pex誘導(dǎo)肝纖維化微環(huán)境，促進(jìn)PDAC肝轉(zhuǎn)移從小鼠正常胰腺(Npex)和小鼠PDAC細(xì)胞分離的外泌體呈現(xiàn)典型的外泌體結(jié)構(gòu)，大小約為50-150nm(圖1A，B)。進(jìn)一步的westernblot分析證實(shí)了分離的外泌體的存在(圖1C)。為了確定Pex在PDAC肝轉(zhuǎn)移中的作用，我們首先進(jìn)行了“教育”程序，并進(jìn)一步通過脾內(nèi)注射建立了PDAC肝轉(zhuǎn)移模型(圖1D)。在“教育”過程后，STE和原子力顯微鏡(AFM)顯示，與Npex組相比，Pex組小鼠的肝臟剛度***增加(圖1E，F(xiàn))。此外，肝組織膠原密度增加(圖1G)，肝ECM明顯重構(gòu)(圖1H，I)。同樣，PDAC原位植入模型也顯示原位**可增加肝臟膠原沉積。肝轉(zhuǎn)移模型顯示，與Npex組相比，Pex組肝轉(zhuǎn)移更多，肝質(zhì)量更高(圖1J)。這些數(shù)據(jù)表明，Pex可以通過重構(gòu)肝臟ECM來誘導(dǎo)肝纖維化微環(huán)境，促進(jìn)PDAC肝轉(zhuǎn)移也是***PDAC肝轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)。廣東課題中標(biāo)率高

5、hUC-MSCs調(diào)節(jié)MRL/lpr小鼠脾CD4+T細(xì)胞Sirt1/p53信號(hào)通過miR-199a-5p

文獻(xiàn)報(bào)道在**和自身免疫疾病中，hUC-MSCs能夠?qū)iRNAs轉(zhuǎn)移到周圍的細(xì)胞。因此，作者考慮miRNAs是否可能參與hUC-MSCs介導(dǎo)的對(duì)脾CD4+T細(xì)胞中Sirt1的表達(dá)調(diào)控。使用在線軟件Targetscan識(shí)別了10個(gè)miRNA，這些miRNA被預(yù)測(cè)靶向Sirt1。qPCR分析顯示，在這10個(gè)miRNAs中，只有miR-199a-5p的表達(dá)在MRL/lpr脾CD4+T細(xì)胞中***降低(圖5A)。此外，miR-199a-5p是hUC-MSCs處理后***表達(dá)增加的miRNA(圖5A)。事實(shí)上，miR-199a-5pmimic不僅可以提高M(jìn)RL/lpr脾CD4+T細(xì)胞中miR-199a-5p的水平，降低Sirt1的表達(dá)(圖5B-C)，而且還可以提高衰老標(biāo)志物p21、p16和乙?；痯53的表達(dá)水平(圖5D)。 四川課題地區(qū)科學(xué)基金提供***科研設(shè)計(jì)咨詢及輔助實(shí)驗(yàn)。

4）Pex來源的CD44v6對(duì)于HSCs的***是必要的，但不是充分的

我們之前的研究揭示了CD44v6參與調(diào)控PDAC細(xì)胞的IGF-1通路。因此，我們首先驗(yàn)證了CD44v6在外泌體中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CD44v6在Pex中的表達(dá)水平明顯高于Npex(圖5A)。為了研究CD44v6是否能夠被傳遞到受體細(xì)胞中，我們采用蛋白合成抑制劑環(huán)己酰亞胺檢測(cè)加入Pex后CD44v6的蛋白水平。westernblot分析顯示，加入Pex后，HSCs中CD44v6的表達(dá)水平明顯增加(圖5B)。與Npex-孵育的細(xì)胞相比，CD44v6的表達(dá)水平保持不變(圖5B)。我們還進(jìn)行了免疫熒光分析，檢測(cè)出HSC膜中CD44v6與Pan-cadherin共定位(圖5C)。這些結(jié)果表明，Pex可將CD44v6輸送到HSC膜

遷移體（migrasome）是清華大學(xué)生命科學(xué)院俞立團(tuán)隊(duì)新發(fā)現(xiàn)的胞外分泌囊泡，該研究成果已于2015年發(fā)表在Cell Research期刊（IF=20.509）[1]。遷移體是在遷移細(xì)胞后部回縮纖維的前列或交叉處生長(zhǎng)的大囊泡，直徑約為0.5μm到3μm，并且包含許多較小的囊泡（**多300余個(gè)，**少不足10個(gè)），掃描電子顯微鏡觀察下呈石榴狀結(jié)構(gòu)。細(xì)胞遷移后，回縮纖維**終斷裂，遷移體分離。遷移體及其內(nèi)容物，包括細(xì)胞溶質(zhì)成分和來源不明的囊泡，被釋放到細(xì)胞外空間——這一過程稱為遷移。俞立團(tuán)隊(duì)推測(cè)遷移體可能在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用。

2017年俞立團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，整合素與 ECM 蛋白的配對(duì)結(jié)合決定了遷移體的形成[2]，該研究成果也發(fā)表在Cell Research期刊。2108年俞立團(tuán)隊(duì)明確闡述了收集和檢測(cè)遷移體的實(shí)驗(yàn)方法[3]。2019年，俞立團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Tspan4和膽固醇在遷移體形成時(shí)組織成為微米級(jí)大型微結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)即遷移體的基本結(jié)構(gòu)，還證實(shí)遷移體的形成是局部富集的Tspan4使遷移體所在膜結(jié)構(gòu)的剛度增加而產(chǎn)生的一種生物物理過程[4]，該研究成果發(fā)表于Nature Cell Biology期刊中（IF=20.041）。 提供整體課題外包實(shí)驗(yàn)構(gòu)思。

4）USP35過表達(dá)減少erastin/RSL3觸發(fā)的鐵紊亂和鐵死亡

erastin和RLS3誘導(dǎo)的ROS和MDA生成因USP35過表達(dá)而減少(圖4A，B)。此外，在erastin和RLS3處理的*細(xì)胞中，HETEs水平升高，但在除12-HETE外的USP35過表達(dá)的*細(xì)胞中，HETEs水平降低(圖4C，F(xiàn))。然而，USP35過表達(dá)對(duì)GSH含量和GPX4活性沒有影響(圖4G，H)。如圖4I，J所示，USP35的過表達(dá)***減弱了用erastin或RSL3刺激H460和H1299細(xì)胞誘導(dǎo)LIP和Fe2+的作用。與表型改變一致，在基礎(chǔ)條件下，USP35過表達(dá)對(duì)鐵代謝和鐵死亡也沒有影響(圖4A，J)。 使用motif和CHIP-seq預(yù)測(cè)影響基因簇表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。山西課題中標(biāo)率高

Pex衍生的CD44v6/C1QBP復(fù)合物介導(dǎo)了Pex對(duì)肝纖維化和PDAC肝轉(zhuǎn)移的積極作用。廣東課題中標(biāo)率高

**調(diào)節(jié)因子通常作為蛋白質(zhì)復(fù)合物中的亞基存在，并以多種方式參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控，例如通過調(diào)節(jié)組蛋白修飾和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。哺乳動(dòng)物BRG1-或brm相關(guān)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物(BAF, SWI/SNF)改變了*細(xì)胞染色質(zhì)可及性景觀。該復(fù)合物是細(xì)胞周期和增殖的關(guān)鍵調(diào)控因子，也是前列腺*的驅(qū)動(dòng)因子，具有多種**特異性作用。此外，頻繁發(fā)生的TMPRSS2-ERG融合基因易位可使BAF復(fù)合物重新靶向于染色質(zhì)，促進(jìn)前列腺*的發(fā)生?；コ獾腁TPase亞基BRG1 (SMARCA4)和BRM (SMARCA2)是復(fù)雜功能的關(guān)鍵組件。此外，AR與DNA序列特異性轉(zhuǎn)錄因子(如FOXA1、GATA2、ERG和HOXB13)之間的合作已經(jīng)建立。TF FOXA1可以結(jié)合到封閉的染色質(zhì)區(qū)域，調(diào)節(jié)其染色質(zhì)可及性，從而促進(jìn)AR結(jié)合染色質(zhì)引發(fā)PCa。廣東課題中標(biāo)率高

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4.二代測(cè)序：轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、smallRNA測(cè)序、snoRNA測(cè)序、TRF測(cè)序

5.芯片：信號(hào)通路pcr芯片蛋白芯片

6.表觀遺傳實(shí)驗(yàn)：DNA甲基化實(shí)驗(yàn)（BSP,MSP，焦磷酸測(cè)序），RNA甲基化實(shí)驗(yàn)

7.實(shí)時(shí)定量PCR（mRNA,LncRNA,microRNA,circRNA）,WB，RNA功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)(靶基因驗(yàn)證，過表達(dá)，干擾),基因突變及SNP檢測(cè)，F(xiàn)ISH，RNA-PULLdown，rip，chip實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞增殖，凋亡，流式等細(xì)胞功能學(xué)實(shí)驗(yàn)