對snATAC-seq數(shù)據(jù)集使用97%置信閾值對細(xì)胞類型分配進(jìn)行過濾，以去除異型雙重體。通過標(biāo)簽轉(zhuǎn)移獲得的snATAC-seq細(xì)胞類型預(yù)測(圖1d)與無監(jiān)督簇的編輯注釋(圖1e, f)的比較表明，所有主要的細(xì)胞類型都存在于這兩個數(shù)據(jù)集中，并且在檢測和分配細(xì)胞身份方面，snATAC-seq與snRNA-seq具有可比性(補(bǔ)充圖3)。使用基于基因活性的細(xì)胞類型分配進(jìn)行下游分析，這是通過對snatc -seq數(shù)據(jù)集的無監(jiān)督聚類獲得的。有趣的是，snATAC-seq能夠檢測到近端小管簇內(nèi)的兩個亞群，這可能**近端曲小管(圖1e, PCT)和近端直小管(圖1e, PST)。PCT顯示編碼SGLT2的SLC5A2具有更強(qiáng)的染色質(zhì)可及性;而PST在編碼SGLT1的SLC5A1(圖1f，補(bǔ)充圖4)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的可達(dá)性。SGLT2在近端小管S1和S2段重新吸收葡萄糖，SGLT1位于S3。circNDUFB2可能在NSCLC的進(jìn)展中起***作用。黑龍江標(biāo)書售后服務(wù)
與基因表達(dá)改變一致，白樺素處理以濃度依賴性的方式***減少了膽固醇和脂肪酸的從頭合成（圖3D-E）。此外，白樺素降低了細(xì)胞膽固醇（圖3F）和中性脂質(zhì)（主要是膽固醇酯和甘油三酸酯）的穩(wěn)態(tài)水平（圖3G）。 兩者合計，我們的數(shù)據(jù)表明白樺素抑制SREBP加工并下調(diào)膽固醇和脂肪酸的生物合成，從而降低細(xì)胞脂質(zhì)水平。 有趣的是，洛伐他汀顯著降低了膽固醇的合成（圖3D），但也適度地增加了脂肪酸的生物合成（圖3E），這可能是因?yàn)槁宸ニ∈荋MGCR的抑制劑，它可以阻斷膽固醇的合成，進(jìn)而刺激SREBP的活化，從而增加脂肪酸合成。 甘肅標(biāo)書評估了丙酸丁酸和異丁酸的含量是否與運(yùn)動恢復(fù)或腸道完整性相關(guān)。
1）SsD在AML中表現(xiàn)出抗增殖活性
為了闡明SsD在白血病中的藥理作用，我們在10個人白血病細(xì)胞系中探討了一系列SsD濃度的影響。我們發(fā)現(xiàn)SsD在大多數(shù)白血病細(xì)胞系中以劑量依賴的方式抑制細(xì)胞活力(圖1A)。為了進(jìn)一步研究SsD對白血病的抑制作用，我們在4種白血病細(xì)胞系NB4、kas1、MV4-11和U937(SsD敏感性排名前4位的細(xì)胞)進(jìn)行了集落實(shí)驗(yàn)。與細(xì)胞活力結(jié)果相似，SsD***抑制了所測細(xì)胞系的集落數(shù)量和大小(圖1B-E)。有趣的是，SsD對細(xì)胞增殖和活力的抑制可能是由于細(xì)胞周期阻滯在G1期和NB4細(xì)胞凋亡增加(圖1F-G)。
這些結(jié)果表明，**分泌的miR-208b在體內(nèi)可以充分地傳遞到CD4+T細(xì)胞中，抑制PDCD4的表達(dá)。此外，這種現(xiàn)象在奧沙利鉑***組更加***(miR-208b-OE+OXA和miR-208b-KD+OXA)。
接下來，測定了分泌的miR-208b對體內(nèi)Treg和存活的影響，如圖8A-B所示，CD4+- CD25+ Foxp3+ Treg在外周血和脾臟分離的總CD4+ T細(xì)胞群中的比例在miR-208b-OE組和miR-208b-OE + OXA組***升高，而在miR-208b-KD和miR-208b-KD + OXA***下降。與此一致，miR-208b低表達(dá)組的生存率也***高于高表達(dá)組（圖8C）。綜上所述，這些結(jié)果表明，**分泌的miR208b增加了Treg的百分比，促進(jìn)了**在體內(nèi)的生長。此外，奧沙利鉑在體內(nèi)可以通過miR-208b調(diào)控Tregs的數(shù)量，這與奧沙利鉑成分的化學(xué)敏感性有關(guān)。 DHEA處理的大鼠給予200 mg/kg水蘇糖12天.
JAK-Stat6信號通路在介導(dǎo)IL-4/IL-13誘導(dǎo)TME中TAMs免疫抑制極化過程中起關(guān)鍵作用。IL-4/IL-13刺激后，JAK磷酸化，隨后Stat6磷酸化，磷酸化后的Stat6二聚并遷移至細(xì)胞核，然后與IL-4/IL-13相應(yīng)基因，包括那些參與巨噬細(xì)胞免疫響應(yīng)功能的基因的啟動子結(jié)合。據(jù)報道ROS可以促進(jìn)JAK和Stat6磷酸化。因此，推測MAO-A可能通過上調(diào)ROS水平影響巨噬細(xì)胞極化，從而使JAK-Stat6信號通路敏感。事實(shí)上，直接分析從B16-OVA荷瘤Maoa WT和Maoa KO小鼠中分離的TAMs證實(shí)，與野生型TAMs相比，MAO - A缺陷的TAMs顯示Stat6***降低（圖4k-l）。進(jìn)一步分析IL-4/ IL-13誘導(dǎo)的JAK-Stat6信號通路，與在Maoa WT BMDMs中相比，在Maoa KO BMDMs中JAK-Stat6信號***下降，補(bǔ)充H2O2可使其JAK-Stat6信號達(dá)到與WT類似水平（圖4m）。這些數(shù)據(jù)表明MAO-A通過ROS致敏的JAK-Stat6通路***促進(jìn)巨噬細(xì)胞免疫抑制極化。
總之，這些體內(nèi)外數(shù)據(jù)支持MAO-A促進(jìn)TME中免疫抑制極化，通過上調(diào)TAM細(xì)胞內(nèi)ROS水平，從而提高IL-4/ IL -13誘導(dǎo)的JAK-Stat6信號通路。 短鏈脂肪酸在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮***和神經(jīng)保護(hù)作用。天津標(biāo)書售后服務(wù)
FMT處理可以調(diào)節(jié)SCI小鼠的微生物群組成以改善腸道微生物失調(diào)。黑龍江標(biāo)書售后服務(wù)
5.藥物抑制NR4A1可促進(jìn)胰腺*細(xì)胞的鐵死亡此前文獻(xiàn)報道NR4A1拮抗劑DIM-C-pPhOH通過抑制NR4A1的反式***活性而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在本實(shí)驗(yàn)中，熒光報告基因檢測顯示，DIM-C-pPhOH降低了熒光素酶活性，但在NR4A1結(jié)合位點(diǎn)(MUT)突變組，熒光素酶活性無明顯差異，這表明DIM-C-pPhOH通過NR4A1抑制SCD1的轉(zhuǎn)錄。此外，DIM-C-pPhOH還能降低pan-1和SW1990細(xì)胞中的SCD1蛋白。同時DIM-C-pPhOH***降低了RSL3在PANC-1和SW1990細(xì)胞中的IC50(半比較大抑制濃度)。DIM-C-pPhOH也可增加脂質(zhì)過氧化水平，而鐵死亡抑制劑Fer-1可在很大程度上逆轉(zhuǎn)DIM-C-pPhOH引起的脂質(zhì)過氧化。此外，F(xiàn)er-1、凋亡抑制劑(zVAD)或SCD1活性的終產(chǎn)物(POA,OA)可以部分挽救DIM-C-pPhOH引起的細(xì)胞毒性效應(yīng)。同時在NR4A1沉默細(xì)胞中也得到了同樣的趨勢。黑龍江標(biāo)書售后服務(wù)
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4.二代測序：轉(zhuǎn)錄組測序、smallRNA測序、snoRNA測序、TRF測序
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6.表觀遺傳實(shí)驗(yàn)：DNA甲基化實(shí)驗(yàn)（BSP,MSP，焦磷酸測序），RNA甲基化實(shí)驗(yàn)
7.實(shí)時定量PCR（mRNA,LncRNA,microRNA,circRNA）,WB，RNA功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)(靶基因驗(yàn)證，過表達(dá)，干擾),基因突變及SNP檢測，F(xiàn)ISH，RNA-PULLdown，rip，chip實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞增殖，凋亡，流式等細(xì)胞功能學(xué)實(shí)驗(yàn)