1.FBW7促進(jìn)胰腺*細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化作者以分析在SW1990轉(zhuǎn)染pCMV-FBW7或空載體(GEO:accessionnumbersGSE76443)的高通量基因表達(dá)譜陣列研究FBW7在胰腺*中的作用。以谷胱甘肽代謝和脂肪酸代謝相關(guān)的氨基酸為重點(diǎn)，結(jié)果顯示，F(xiàn)BW7WT和FBW7T205A下調(diào)絲氨酸、蛋氨酸、甘氨酸和胱氨酸，而FBW7R465H對(duì)絲氨酸、蛋氨酸、甘氨酸和胱氨酸無(wú)影響。這些氨基酸可被催化生成谷胱甘肽。作者檢測(cè)了PANC-1和SW1990穩(wěn)定細(xì)胞系異位表達(dá)空載體FBW7WT或FBW7T205A的GSH/GSSG比值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FBW7WT和FBW7T205A導(dǎo)致GSH/GSSG比值增加。接著采用BODIPY581/591C11探針檢測(cè)氧化性脂質(zhì)，并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)和共聚焦顯微鏡進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)生時(shí)，熒光由紅色變?yōu)榫G色，顯示FBW7WT和FBW7T205A導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高。這些結(jié)果表明FBW7WT和FBW7T205A促進(jìn)胰腺*細(xì)胞的ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化。血清代謝產(chǎn)物的豐度也發(fā)生了***變化.鐵死亡標(biāo)書(shū)國(guó)家自然科學(xué)基金
PGE2增強(qiáng)IL4Rα信號(hào)以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的M2***巨噬細(xì)胞能夠響應(yīng)可變的局部微環(huán)境信號(hào)從一種功能表型切換到另一種功能表型。除了經(jīng)典的信號(hào)級(jí)聯(lián)（例如，IL4/IL4Rα），巨噬細(xì)胞還可以整合由細(xì)胞外刺激觸發(fā)的代謝線索，以***它們的M2表型。在這里，我們想知道PGE2是否也參與了AP損傷后胰腺巨噬細(xì)胞的M2極化。為此，我們首先檢查了AP損傷后PGE2的動(dòng)態(tài)表達(dá)。COX1和COX2是產(chǎn)生前列腺素的兩種關(guān)鍵酶。在這里我們發(fā)現(xiàn)Ptgs2(COX2)的表達(dá)在第3天達(dá)到峰值，而Ptgs1(COX1)的表達(dá)在第1天下降并在第3天回到基礎(chǔ)水平。一致地，免疫熒光分析顯示PGE2在第3天升高，并在第5天迅速恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。值得注意的是，PGE2在第3天主要與導(dǎo)管樣細(xì)胞（CK19+細(xì)胞）共表達(dá)，以及部分與巨噬細(xì)胞（F4/80+細(xì)胞）共表達(dá)。此外，根據(jù)我們的RNA-seq數(shù)據(jù)和流式細(xì)胞術(shù)分析，我們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中COX2的表達(dá)也在第3天達(dá)到峰值。更有趣的是，與IL4Rα-巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞相比，IL4Rα+巨噬細(xì)胞表達(dá)了更高水平的COX2。武漢焦亡活化標(biāo)書(shū)單細(xì)胞核測(cè)序能夠獲得組織的細(xì)胞圖譜.
STK39通過(guò)阻斷SNAI1降解來(lái)提高SNAI1蛋白的穩(wěn)定性由于SNAI1是一種易降解的蛋白質(zhì)，容易被蛋白酶體降解，因此我們想知道STK39是否阻斷了SNAI1的降解。首先，我們用蛋白酶體抑制劑MG132處理STK39敲低細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MG132處理后，STK39敲低的MDA-MB-231細(xì)胞中SNAI1的下調(diào)得以恢復(fù)(圖2A)，說(shuō)明STK39敲低促進(jìn)了SNAI1的降解。與此一致的是，MG132處理也恢復(fù)了STO處理的MDA-MB-231和MDA-MB-157細(xì)胞中SNAI1的表達(dá)。然后我們檢測(cè)SNAI1的降解。使用環(huán)己亞胺(CHX)阻斷新蛋白合成后，SNAI1在轉(zhuǎn)染對(duì)照載體的細(xì)胞中迅速降解。然而，STK39存在時(shí)SNAI1水平穩(wěn)定，而CHX存在時(shí)這種效應(yīng)持續(xù)了4h。為了檢測(cè)內(nèi)源性SNAI1是否也受到STK39的類似調(diào)控，我們?cè)贛DA-MB-231細(xì)胞中敲除內(nèi)源性STK39，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性SNAI1變得不穩(wěn)定并迅速降解。綜上所述，這些結(jié)果表明STK39通過(guò)阻斷SNAI1的降解而導(dǎo)致SNAI1的穩(wěn)定。
此外，有報(bào)道稱DRD2可在神經(jīng)系統(tǒng)中與EGFR結(jié)合。在BrCa細(xì)胞中，293T和MDA-MB231中也證實(shí)了DRD2和EGFR的結(jié)合(圖6E)。DRD2的表達(dá)下調(diào)ERBB1(EGFR)和ERBB2(HER2)的表達(dá)(圖6F)。在異位表達(dá)DRD2的BrCa細(xì)胞中，DDX5可以促進(jìn)p-IκBα的磷酸化，增加磷酸化p65的蛋白水平(圖6G)。eEF1A2可直接***上調(diào)p-p65的表達(dá)，而不影響IKKα/β或IκBα，甚至在沒(méi)有LPS的情況下，eEF1A2可上調(diào)表達(dá)DRD2的MDA-MB231的p-p65蛋白水平(圖6G)。以上結(jié)果表明，DDX5和eEF1A2對(duì)NF-κB信號(hào)通路的促進(jìn)作用受DRD2異位表達(dá)的抑制。
結(jié)論：這項(xiàng)研究新發(fā)現(xiàn)了一種**抑制基因-DRD2，可以提高BrCa患者的生存率和PTX***反應(yīng)。DRD2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死，并在Mφ向M1重編程過(guò)程中進(jìn)一步觸發(fā)焦亡。DRD2通過(guò)與β-arrestin2結(jié)合，下調(diào)DDX5和eEF1A2，從而限制NF-κB信號(hào)通路的***。DRD2是一種潛在的預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物，并且DRD2是BrCa中一個(gè)很有前途的***靶點(diǎn)。 評(píng)估了丙酸丁酸和異丁酸的含量是否與運(yùn)動(dòng)恢復(fù)或腸道完整性相關(guān)。
作者進(jìn)一步研究YTHDC2是否是存在人類LUAD細(xì)胞中的一種**抑制因子。IB檢測(cè)證實(shí)了YTHDC2的過(guò)表達(dá)和敲除效率(圖2G和S2A)。然而在H1299細(xì)胞中過(guò)表達(dá)YTHDC2WT后，**3D球體的數(shù)量和大小以及異種移植瘤的生長(zhǎng)下降，但在過(guò)表達(dá)YTHDC2ΔYTH時(shí)沒(méi)有觀察到這些現(xiàn)象(圖2 H-K)。相比之下，敲除H1975細(xì)胞中的YTHDC2增加了小鼠的球體形成和異種移植瘤的生長(zhǎng)(圖S2B-E)。值得注意的是，當(dāng)使用YTHDC2sg2?resistant (res)重組YTHDC2表達(dá)時(shí)，YTHDC2sg2在**發(fā)生中的陽(yáng)性作用得到了恢復(fù)(圖S2B-E)。因此，YTHDC2通過(guò)其m6A閱讀域在LUAD中發(fā)揮**抑制功能。
circNDUFB2過(guò)表達(dá)影響934個(gè)基因的表達(dá)水平。鐵死亡標(biāo)書(shū)國(guó)家自然科學(xué)基金
核磷蛋白(Nucleophosmin，NPM1)是急性髓系白血病(AML)中**常見(jiàn)的突變基因，會(huì)導(dǎo)致編碼的核仁蛋白(NPM1c+)發(fā)生異常胞漿易位。NPM1c +維持一個(gè)獨(dú)特的白血病基因表達(dá)程序，以***HOXA/B簇和MEIS1*基因?yàn)樘卣?，促進(jìn)白血病發(fā)生。然而，NPM1c+控制這種基因表達(dá)模式促進(jìn)白血病發(fā)生的機(jī)制仍在很大程度上未知。本文揭示了HOXBLINC lncRNA***在NPM1c +白血病中扮演促*作用。HOXBLINC和其合作者M(jìn)LL1是NPM1c+ AML的潛在***靶點(diǎn)。本文于2021年3月發(fā)表在《Nature Communications》IF:14.919。鐵死亡標(biāo)書(shū)國(guó)家自然科學(xué)基金
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