***，分析了MAOA基因表達(dá)水平與幾種**病人臨床預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示瘤內(nèi)MAOA基因與卵巢*，淋巴*和乳腺*患者的臨床總生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系（圖6o-q）。此外，黑色素瘤患者**內(nèi)高水平的MAOA表達(dá)很大程度上抵消了PD-1***提供的生存好處，提示MAO-A阻斷***與PD-1/PD-L1阻斷***聯(lián)合可能通過調(diào)節(jié)TAM極化，從而改變免疫抑制TME，提高抗**免疫能力，提供協(xié)同***好處（圖6r）。綜上所述，人類TAM和臨床相關(guān)性研究證實(shí)了MAO-A作為人類TAM中一個(gè)有前途的藥物靶點(diǎn)，并支持了MAO-A通過靶向TAM重編程阻斷**免疫***的翻譯潛力。FMT處理可能導(dǎo)致SCI后胃腸道消化活力變快。醫(yī)學(xué)科研標(biāo)書
三、原始表型和染色質(zhì)可及性
雖然基因表達(dá)反映了細(xì)胞身份的活躍狀態(tài)，但順式調(diào)節(jié)元件(cre)，包括啟動(dòng)子和增強(qiáng)子，是決定細(xì)胞命運(yùn)的潛在因素。因此，我們研究了npm1突變的AML樣本是否也會(huì)根據(jù)其順式調(diào)控景觀分層為原始和committed的集群。使用轉(zhuǎn)座酶可達(dá)染色質(zhì)測(cè)序(ATAC-seq)可達(dá)染色質(zhì)區(qū)域，以CREAM方法鑒定的**為重點(diǎn)，根據(jù)表達(dá)譜對(duì)AML樣本進(jìn)行聚類，但有一個(gè)例外(圖3A)。我們的研究結(jié)果表明，啟動(dòng)子區(qū)形成了**(啟動(dòng)子:FDR = 11%，基因間:FDR = 2%;圖3B、C及補(bǔ)充圖19)。RUNX和GATA家族成員HOXC9和CTCF的dna結(jié)合位點(diǎn)基模只富集在原始亞型的COREs中，提示可能存在調(diào)控原始亞型基因的因素(圖3D，補(bǔ)充數(shù)據(jù)3).對(duì)承諾亞型中***可獲得的**進(jìn)行基序富集分析，確定了CEBP、ATF家族成員、OCT2、IRF2、NFkB-p65、ESRRB和EGR2識(shí)別的共識(shí)序列，提示它們?cè)赾ommitted亞型中可能發(fā)揮的作用(圖3D)補(bǔ)充數(shù)據(jù)。 醫(yī)學(xué)相關(guān)標(biāo)書售后服務(wù)與未接受FMT***的受傷小鼠相比接受FMT***的小鼠表現(xiàn)出相對(duì)更大的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。
五、gata1調(diào)控靶基因的染色質(zhì)可及性及表達(dá)動(dòng)態(tài)
檢測(cè)了pySCENIC鑒定的**頂層gata1調(diào)控靶基因的scRNA-seq和scATAC-seq數(shù)據(jù)(根據(jù)AUCell評(píng)分排序)(圖5)。
我們觀察了兩個(gè)基因啟動(dòng)子(距轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)3kb[TSS])和遠(yuǎn)端調(diào)控區(qū)域(距TSS50kb)的可及性，以及沿MEMP分化軌跡所選靶基因的表達(dá)水平(圖5A)。我們觀察到，在造血干細(xì)胞/mpp中，gata1調(diào)控靶基因的啟動(dòng)子在任何明顯的基因表達(dá)之前通常是開放的(圖5A)。因此，與我們之前的觀察一致，造血干細(xì)胞/mpp的染色質(zhì)可及性發(fā)生在*存在于分化程度更高的細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄變化之前。有趣的是，與第1類(hsc/MPPs)相比，第6類(MEMPs)中GATA1靶基因的啟動(dòng)子可及性總體較低(圖5B、5D和5E)，與拮抗基因(即針對(duì)不同譜系的基因)的啟動(dòng)子共可及性較低相吻合(圖5F)。相比之下，簇6中遠(yuǎn)端調(diào)控元件/增強(qiáng)子的可及性高于簇1(圖5C)。這可能表明gata調(diào)控基因可能在啟動(dòng)子上啟動(dòng)，而增強(qiáng)子則提供細(xì)胞類型特異性的表達(dá)。
6）DRD2通過下調(diào)DDX5和eEF1A2來抑制NF-κB通路的***和**的發(fā)生DRD2異位表達(dá)***抑制了p65和NF-κB靶基因IL-10的mRNA表達(dá)(圖6A)，表明在沒有配體***的情況下，DRD2是NF-κB通路的負(fù)調(diào)控因子。除了結(jié)合***β-arrestin2外，DRD2還可能通過其他方式抑制NF-κB信號(hào)通路。采用Co-IP法分離可能的結(jié)合蛋白，并采用質(zhì)譜法進(jìn)行蛋白鑒定。MDA-MB231和BT549細(xì)胞的所有結(jié)合蛋白中，DDX5、eEF1A2和ICAM-1均被異位表達(dá)的DRD2下調(diào)(圖6B-C)。根據(jù)以往的研究，DDX5和eEF1A2是幾種**中的兩種致*基因。WB也證實(shí)了DDX5和eEF1A2蛋白水平下調(diào)(圖6D)。在293T和MDA-MB231中，通過Co-IP和IB實(shí)驗(yàn)證實(shí)了DRD2、DDX5和eEF1A2的結(jié)合(圖6E)，表明這三種蛋白形成了一個(gè)復(fù)合物。circNDUFB2通過增強(qiáng)泛素/蛋白酶體依賴性降解降低IGF2BPs的穩(wěn)定性。
6.ELNAT1通過UBC9誘導(dǎo)的hnRNPA1的SUMOylation被封裝到EVs中
UBC9可以催化靶蛋白的SUMOylation來調(diào)節(jié)它們與生物分子的相互作用和細(xì)胞運(yùn)輸。Figure6A顯示，通過co-IP分析，觀察到一個(gè)明顯的15~25kDa條帶被hnRNPA1特異性富集。此外，IP分析顯示UBC9過表達(dá)增強(qiáng)了hnRNPA1的SUMO2連接，表明UBC9誘導(dǎo)hnRNPA1的SUMOylation（Figure6B）。將hnRNPA1中SUMOylation修飾的位點(diǎn)賴氨酸3（K3）和賴氨酸113（K113）用精氨酸替代（Figure6C），并通過co-IP分析表明，證明了hnRNPA1中SUMOylation修飾的位點(diǎn)是K113（Figure6D）。ELNAT1過表達(dá)上調(diào)了hnRNPA1K113的SUMO化，而敲除UBC9則消除了這個(gè)影響（Figure6E）。 采用UPGMAPCoA和NMDS評(píng)估不同群體的腸道菌群β-多樣***標(biāo)書國(guó)家自然科學(xué)基金
研究了所有三組循環(huán)代謝產(chǎn)物豐度與腸道微生物群之間的聯(lián)系.醫(yī)學(xué)科研標(biāo)書
為了確定EVs介導(dǎo)的ELNAT1在體內(nèi)促進(jìn)LN轉(zhuǎn)移，首先構(gòu)建一個(gè)小鼠腘窩的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型。小鼠隨機(jī)分為2組（n=12），每3天接受由載體（UM-UC-EVVector）或ELNAT1（UM-UC-3-EVELNAT1）轉(zhuǎn)染的UM-UC-3細(xì)胞分泌的EVs瘤內(nèi)注射，當(dāng)原發(fā)**大小達(dá)到200mm3時(shí)采集**和腘窩的LNs（Figure3D）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過體內(nèi)成像系統(tǒng)（IVIS）發(fā)現(xiàn)，與UM-UC-EVVector相比，UM-UC-3-EVELNAT1促進(jìn)了UM-UC-3細(xì)胞向腘窩LNs的轉(zhuǎn)移，LNs體積更大（Figure3E-I）。
由于淋巴管生成是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，因此進(jìn)一步評(píng)估了EVs介導(dǎo)的ELNAT1在體內(nèi)對(duì)淋巴管生成的影響。結(jié)果顯示，UM-UC-3-EVELNAT1組***增加了小鼠足底**瘤內(nèi)和瘤旁區(qū)域的淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1陽(yáng)性（LYVE-1positive）（Figure3J,K）。以上結(jié)果表明，EVs介導(dǎo)的ELNAT1促進(jìn)BCa體內(nèi)淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 醫(yī)學(xué)科研標(biāo)書
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4.二代測(cè)序：轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、smallRNA測(cè)序、snoRNA測(cè)序、TRF測(cè)序
5.芯片：信號(hào)通路pcr芯片蛋白芯片
6.表觀遺傳實(shí)驗(yàn)：DNA甲基化實(shí)驗(yàn)（BSP,MSP，焦磷酸測(cè)序），RNA甲基化實(shí)驗(yàn)
7.實(shí)時(shí)定量PCR（mRNA,LncRNA,microRNA,circRNA）,WB，RNA功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)(靶基因驗(yàn)證，過表達(dá)，干擾),基因突變及SNP檢測(cè)，F(xiàn)ISH，RNA-PULLdown，rip，chip實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞增殖，凋亡，流式等細(xì)胞功能學(xué)實(shí)驗(yàn)