7）在體外，上調(diào)UCP1減少AKI期間的脂質(zhì)積累可通過(guò)AMPK/ULK1途徑促進(jìn)自噬
自噬已被證實(shí)在AKI中發(fā)揮重要作用。因此，自噬已經(jīng)成為我們關(guān)注的重要途徑之一。在通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)UCP1或UCP1激動(dòng)劑CL316243的AKI細(xì)胞模型中，自噬相關(guān)指標(biāo)顯示AMPK/ULK1/自噬通路******(圖7A-B)。電子顯微鏡圖像也顯示，上調(diào)UCP1消除AKI中的脂質(zhì)積累后，細(xì)胞自噬得到促進(jìn)(圖7C)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，為了驗(yàn)證自噬在UCP1功能中的重要性，我們進(jìn)行了功能恢復(fù)實(shí)驗(yàn)。如圖7D-F所示，氯喹抑制自噬***逆轉(zhuǎn)了順鉑組UCP1引起的炎癥指標(biāo)下降。同樣，TUNEL染色顯示，使用氯喹抑制自噬，可以明顯逆轉(zhuǎn)UCP1促進(jìn)的凋亡抑制作用(圖7G)。這些結(jié)果表明，脂質(zhì)積累通過(guò)作用于AKI細(xì)胞自噬，在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能方面發(fā)揮著重要作用。 circNDUFB2敲低可降低細(xì)胞培養(yǎng)上清液中這些細(xì)胞因子的水平。成都可參觀實(shí)驗(yàn)標(biāo)書(shū)
由于p65轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核并促進(jìn)其靶向基因的轉(zhuǎn)錄，假設(shè)NFκB/p65信號(hào)通路的***可通過(guò)p65的轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)miR-934表達(dá)。在p65和miR-934啟動(dòng)子之間發(fā)現(xiàn)了5個(gè)潛在的轉(zhuǎn)錄結(jié)合區(qū)域和2個(gè)特異性結(jié)合位點(diǎn)（Fig. 8d）。隨后，用miR-934啟動(dòng)子中含有p65結(jié)合區(qū)域的載體轉(zhuǎn)染SW480和RKO細(xì)胞；ChIP實(shí)驗(yàn)證明p65對(duì)miR-934的轉(zhuǎn)錄在-2002和-1500 bp（區(qū)域1）之間的區(qū)域內(nèi)***增高，在其他四個(gè)結(jié)合區(qū)域中未觀察到明顯變化（Fig. 8e）。這些數(shù)據(jù)表明，區(qū)域1可能在調(diào)節(jié)CRC細(xì)胞中p65介導(dǎo)的miR-934轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)證實(shí)p65對(duì)SW480和RKO細(xì)胞中miR-934啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄影響（Fig. 8f）。作者發(fā)現(xiàn)只有突變結(jié)合位點(diǎn)1可以下調(diào)p65的熒光素酶報(bào)告基因活性，抑制miR-934的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，這證明p65可以通過(guò)結(jié)合位點(diǎn)1正向直接調(diào)節(jié)miR-934的表達(dá)(Fig. 8f)。此外，作者證明了SW480和RKO細(xì)胞中的突變結(jié)合位點(diǎn)1可以消除CXCL13的促進(jìn)作用和NFκB/p65信號(hào)對(duì)miR-934表達(dá)的抑制作用(Fig. 8g,h)。綜上所述，這些結(jié)果證明CXCL13/CXCR5/NFκB/p65信號(hào)通路促進(jìn)CRC細(xì)胞中miR-934的轉(zhuǎn)錄，形成一個(gè)正反饋回路，參與持續(xù)的M2巨噬細(xì)胞極化和CRC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。肝損傷標(biāo)書(shū)服務(wù)兩年GO和KEGG分析顯示circNDUFB2觸發(fā)免疫防御和I型干擾素(IFNs)信號(hào)。
5）缺氧主要通過(guò)FOXO3A轉(zhuǎn)錄抑制LINC00926的表達(dá)，***PGK1的表達(dá)
由于缺氧是**的一個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象，我們確定了LINC00926/PGK1軸是否在缺氧下糖酵解的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。缺氧刺激了PGK1在mRNA和蛋白水平上的表達(dá)，并降低了LINC00926的表達(dá)(圖5A)。為了確定缺氧如何抑制乳腺*細(xì)胞中LINC00926的表達(dá)，我們研究了缺氧后對(duì)LINC00926啟動(dòng)子的抑制。對(duì)不同的LINC00926啟動(dòng)子缺失報(bào)告基因的分析顯示，啟動(dòng)子區(qū)域在300-200bp之間包含一個(gè)缺氧抑制元件(圖5B)。該區(qū)域假定的FOXO3A結(jié)合位點(diǎn)的突變會(huì)導(dǎo)致抑制的喪失。在常氧或缺氧條件下，F(xiàn)OXO3A影響LINC00926和PGK1的表達(dá)，說(shuō)明FOXO3A是LINC00926調(diào)控的特異性轉(zhuǎn)錄因子(圖5C和5D)。ChIP分析表明，在常氧條件下，F(xiàn)OXO3A被募集到LINC00926啟動(dòng)子內(nèi)包含F(xiàn)OXO3A結(jié)合位點(diǎn)的區(qū)域，但沒(méi)有被募集到LINC00926啟動(dòng)子上游的區(qū)域，在缺氧條件下募集減少(圖5E)。FOXO3A提高了LINC00926水平，降低了PGK1水平，而且重要的是，在正常或缺氧條件下，下調(diào)LINC00926均嚴(yán)重?fù)p害了FOXO3A調(diào)節(jié)LINC00926和PGK1表達(dá)的能力(圖5F)。此外，敲除LINC00926還**削弱了缺氧對(duì)PGK1上調(diào)的影響。這些數(shù)據(jù)表明，缺氧主要通過(guò)FOXO3A轉(zhuǎn)錄抑制LINC00926的表達(dá)，***PGK1的表達(dá)。
我們發(fā)現(xiàn)，在circMAPK1穩(wěn)定下調(diào)的SGC7901和MGC803細(xì)胞中，與對(duì)照組相比，MAPK1-109aa與MEK1的結(jié)合明顯減少，而MAPK1與MEK1的結(jié)合增加(圖7f)。在MKN45和BGC823細(xì)胞中，IRES突變時(shí)MAPK1-109aa不翻譯。因此，MAPK1與MEK1的結(jié)合沒(méi)有明顯變化。然而，過(guò)表達(dá)circMAPK1后，MAPK1與MEK1的結(jié)合***減少，而MAPK1-109aa與MEK1的結(jié)合***增加(圖7g)。因此，以上結(jié)果表明MAPK1-109aa與MAPK1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合MEK1。隨后的Western blot結(jié)果也證實(shí)，在過(guò)表達(dá)circMAPK1的細(xì)胞系中，MAPK1-109aa***升高，磷酸化的MAPK1/2降低，而在circMAPK1敲低的細(xì)胞中則相反(圖7h)。此外，MAPK1的下游效應(yīng)因子，如p-ELK1、p-c-Fos、p-c-JUN和p-RSK，也被過(guò)表達(dá)的circMAPK1***抑制(圖7i)。這些結(jié)果表明，circMAPK1編碼的MAPK1-109aa通過(guò)抑制MAPK1信號(hào)通路發(fā)揮抑*作用。circNDUFB2過(guò)表達(dá)影響934個(gè)基因的表達(dá)水平。
氧化應(yīng)激與阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。線粒體功能障礙與AD期間神經(jīng)毒性中的氧化應(yīng)激和活性氧(ROS)有關(guān)。線粒體代謝受損與AD腦損傷中的線粒體功能障礙有關(guān)。雖然已確定NOX4在腦損傷中的作用，但NOX4調(diào)控AD中星形膠質(zhì)細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制尚不清楚。因此，小編給大家介紹于2021年3月發(fā)表于影響因子為9.986的“Redox Biology”上的文章“NOX4 promotes ferroptosis of astrocytes by oxidative stress-induced lipid peroxidation via the impairment of mitochondrial metabolism in Alzheimer’s diseases”。我們的結(jié)果表明，NOX4通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化損傷AD中線粒體代謝，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的鐵死亡。circSDHC在ccRCC中過(guò)表達(dá)且其過(guò)表達(dá)與低存活率相關(guān).肝脂肪變性標(biāo)書(shū)深圳
采用LEfSe方法分析經(jīng)DHEA和tempol處理后***改變的關(guān)鍵系統(tǒng)發(fā)育類(lèi)型。成都可參觀實(shí)驗(yàn)標(biāo)書(shū)
npm1突變的AML原始病例中，免疫表型集群3和8的豐度明顯較高，這些集群3和8表型原始，由表達(dá)低水平的骨髓單核細(xì)胞分化標(biāo)志物的CD34+ CD38lo(3)或CD34 CD38lo(8)細(xì)胞組成(圖4C, D，補(bǔ)充圖21)。非***白血病集群為CD34，但表達(dá)少量的骨髓單核細(xì)胞標(biāo)記物。相比之下,npm1突變的急性髓細(xì)胞白血病committed 病例顯示出5個(gè)免疫表型集群(1,7,16,22和24)的豐度高于原始病例(圖4B, D)。這些免疫表型集群包括CD34?/lo CD38+ CD11c+細(xì)胞也表達(dá)CD33、CD14、CD16和HLA-DR的各種組合，顯示出異常的骨髓單核細(xì)胞分化(圖4C，補(bǔ)充圖21A)。在原始病例中，***原始免疫表型聚集的總豐度較低(平均值(9.4±11.4%)，***分化免疫表型聚集(平均53±37%)。成都可參觀實(shí)驗(yàn)標(biāo)書(shū)
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