一、異種HSCT前后監(jiān)測腸道、口腔和鼻腔微生物群和宿主免疫系統(tǒng)。
在1年的時間里，從29名兒童的10個時間點收集糞便樣本、口腔拭子和前鼻孔拭子:在HSCT前2次，HSCT當天，HSCT后1個月每周，以及HSCT后12個月的3個隨訪時間點(圖1)。通過16SrRNA基因譜測定這些樣本中的微生物群落動態(tài)。共對709份患者樣本(212份糞便樣本、248份口腔拭子和249份鼻拭子來自10個時間點)進行了鑒定。發(fā)現(xiàn)移植前患者的微生物群落組成與健康對照不同；三個身體部位性在HSCT后微生物α多樣性下降；在一年中，微生物群落動態(tài)呈現(xiàn)出三個階段：第一階段(在檢查前和適應(yīng)開始時的樣本)，第二階段(HSCT的***天到第1個月)，第三階段(月+3到月+12)(圖1C)；第一階段和第三階段的樣本在口腔和鼻腔重疊，表明微生物群落可能從較晚的時間點恢復到與造血干細胞移植前類似的狀態(tài)。 乳酸菌是益生菌在嘌呤代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？蒲型獍蒲兄袠寺矢?/p>
1）USP35敲除抑制肺*細胞生長、集落形成和**進展
我們首先檢測了肺*組織和細胞系中USP35豐度的變化。如圖1A所示，USP35在肺ADC和SCC**中都***上調(diào)。與正常的BEAS2B和HBE肺上皮細胞系相比，USP35mRNA水平在肺*細胞系(A549、H358、H460、H1299和H1650)中也高度表達(圖1B)。鑒于H460和H1299細胞中USP35mRNA的豐度較高，我們在下一項研究中使用了這兩種細胞系。與mRNA水平一致，在H460和H1299細胞中USP35蛋白也增加了(圖1C)。為了闡明USP35在肺*發(fā)病機制中的作用，我們在H460和H1299細胞中沉默了USP35(圖1D)。有趣的是，USP35敲除抑制了H460和H1299細胞在體外的生長能力和集落形成(圖1E、F)。來自**異種移植實驗的數(shù)據(jù)進一步表明，USP35沉默抑制了25天生長后的**體積和重量(圖1G，H)?？傊琔SP35在調(diào)節(jié)肺*細胞生長和**進展中起著關(guān)鍵作用。 北京結(jié)腸黏膜層科研上海英拜生物提供可靠可信可參觀的實驗平臺。
2021年，來自加拿大多倫多大學和加拿大溫哥華英屬哥倫比亞大學等團隊合作在Nature communication雜志上發(fā)表了文章“Biological and therapeutic implications of a unique subtype of NPM1 mutated AML.”。此報道描述了npm1突變AML患者的分子異質(zhì)性。基于rna-seq的基因表達譜分析，確定了兩種新亞型，稱為原始型和committed型?；诨虮磉_、表觀基因組(ATAC-seq)和免疫表型(CyToF)的差異，在**的AML隊列中將亞型與特定的分子特征、疾病分化狀態(tài)和患者生存聯(lián)系起來。此外，表明了在缺乏FLT3-ITD的原始特征病例的***中添加激酶抑制劑對AML可能有***益處。
然后利用SCENIC通過分化軌跡識別出HSPCs和成熟血細胞中162個調(diào)節(jié)子，其中HLF和HOXA9是HSCs/MPPs中的主要調(diào)節(jié)子，且HSC/MPPs簇在轉(zhuǎn)錄上為高度未成熟的細胞群(圖2D)。鑒定了一個增殖的MEMPs- cycle群體，92%的MEMPs處于G2M/S期，而65%的MEMPs處于G2M/S期(圖2E)。此外，研究者對HSCs/MPPs- cycle和HSCs/MPPs進行DE分析，結(jié)果顯示HSCs/MPPs- cycle增加了糖酵解相關(guān)基因的表達，除了HSCs/MPPS-Cycle簇中存在轉(zhuǎn)錄啟動外，HSCs/MPPs和HSCs/MPPs-Cycle之間沒有其它轉(zhuǎn)錄差異。血清或尿液中尿酸濃度的升高與痛風腎臟和血管疾病密切相關(guān)。
6）M1-Exos通過傳遞miR-155上調(diào)ROS水平，損害bEnd.3細胞線粒體功能
我們研究了外泌體miR-155與bEnd.3細胞中線粒體功能的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)，與miR-NCOE-Exos相比，miR-155OE-Exos處理上調(diào)了ROS水平(圖6A和B)，線粒體超氧化物水平(圖6C和D)和線粒體電位(圖6E)；然而，miR-155KD-Exos處理則顯示了相反的結(jié)果(圖6A-E)。此外，miR-155OE-Exos可使線粒體腫脹更大，形態(tài)更短，線粒體碎片細胞比例更高，而miR-155KD-Exos可減輕線粒體腫脹(圖6F和G)。miR-155OE-Exos處理后的OCR、基礎(chǔ)呼吸、ATP產(chǎn)生、呼吸能力和呼吸逆轉(zhuǎn)均明顯下降，而miR-155KD-Exos處理減輕了氧化呼吸功能障礙(圖6H和I)。這些結(jié)果表明，上調(diào)外泌體miR-155可導致過度ROS的產(chǎn)生和線粒體功能障礙。 鑒定的前列腺瘤細胞內(nèi)源性雄***受體網(wǎng)絡(luò)。記憶障礙鼠模型科研省自然科學基金
N6甲基腺苷（m6A）是一種常見的真核細胞mRNA修飾?？蒲型獍蒲兄袠寺矢?/p>
在TYRO3-OE 4T1**細胞中，阻斷鐵死亡的基因上調(diào)（Slc40a1、Slc7a11、Slc3a2、Gpx4、Fth1和Blvrb），而增強鐵死亡的基因下調(diào)（Slc5a1、Tfrc）。在接受抗PD-1***的黑色素瘤患者中，阻止脂質(zhì)過氧化和鐵死亡的分子SLC3A2與TYRO3***共表達。抗PD-1***后，Tyro3-OE CD45-**細胞的脂質(zhì)ROS水平低于4T1-P CD45-**細胞，而加入抗PD-1***增加4T1-P**細胞的脂質(zhì)ROS，但不增加Tyro3-OE**細胞的脂質(zhì)ROS，表明Tyro3抑制抗PD-1誘導的**細胞鐵死亡。在體外用鐵死亡誘導劑erastin和鐵死亡抑制劑ferrostatin 1(Fer-1)處理4T1-P和Tyro3-OE 4T1細胞。與親代細胞相比，Tyro3過表達抑制了鐵死亡誘導劑誘導的細胞死亡。當Fer-1阻斷鐵死亡時，Tyro3過表達抑制誘導劑誘導的脂質(zhì)ROS。Tyro3缺失增加了誘導劑誘導的細胞死亡和脂質(zhì)過氧化，F(xiàn)er-1消除了這些作用。這些結(jié)果表明TYRO3對于保護**細胞免受鐵死亡至關(guān)重要?？蒲型獍蒲兄袠寺矢?/p>
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