NF-κB信號的組成性***在結直腸*(CRC)的發(fā)***展中起著關鍵作用。然而，NF-κB信號通路過度***的潛在機制在很大程度上尚不清楚。circPLCE1編碼的一種新蛋白circPLCE1-411被鑒定為NF-κB***的關鍵蛋白。機制上，circPLCE1-411通過直接結合HSP90α/RPS3復合物促進RPS3從復合物中分離，促進了關鍵NF-κB調(diào)節(jié)因子RPS3的泛素依賴性降解，從而減少了CRC細胞中NF-κB核轉位。在功能上，circPLCE1抑制CRC細胞中的**增殖和轉移，以及患者來源的異種移植瘤和原位異種移植瘤模型。臨床上，circPLCE1在CRC組織中下調(diào)，并與晚期臨床階段和低生存率相關。本文于2021年8月發(fā)表在Molecular Cancer（IF=27.401）期刊上。促*分泌體通過外泌體傳遞和運輸是轉移前微環(huán)境形成和轉移的關鍵。陽性神經(jīng)元
表達PTENWT的細胞，在雙胸苷激酶阻斷和輻射釋放后被阻滯在S期，表現(xiàn)出低水平的CDK2磷酸化(圖5A)。相反，經(jīng)過相同處理的PTEN-398A細胞有更高水平的磷酸化CDK2(圖5A)，這與DNA損傷檢查點的缺陷***一致。與PTEN-WT細胞相比，PTEN-398細胞中磷酸化的AKT和磷酸化的p27Kip1水平更高(圖5B)。雖然p27Kip1與CDK2和CyclinE在照射過的PTEN-WT細胞中有效地共免疫沉淀，但在PTEN-398A細胞中這些相互作用減弱(圖5C,D)。與我們在MCF10A細胞中觀察到的結果一致，免疫印跡分析顯示PTEN398A/398A裂解物中磷酸化的AKT和磷酸化的p27Kip1水平更高;MMTVNeu**與Pten+/+;MMTVNeu對應**進行比較(圖5E-H)?？傊?**ATM對PTEN的磷酸化增加了DNA損傷后AKT和p27Kip1的***，反過來有利于CDK2/CyclinE復合物的活性，并驅動細胞周期進程。五、阻斷atm依賴的磷酸化會損害DNA損傷后PTEN的亞細胞再分配研究了磷脂酰肌醇3,4,5磷酸(PIP3)在DNA損傷后的細胞定位。將MCF10A細胞按上述方法同步輻照，免疫熒光法分析PTEN的亞細胞分布。PTEN-WT和PTEN-398A蛋白在細胞核和質(zhì)膜穩(wěn)定定位(圖6A,B)。經(jīng)過IR處理后，PTEN-WT在質(zhì)膜上積累(圖6A,B)。相比之下，在這些條件下，沒有檢測到PTEN-398A蛋白的重新定位(圖6A,B)。間充質(zhì)caspase-3抗體是一種***用于檢測凋亡細胞的標志物。
PTEN包含一個n端磷酸酶結構域，它可以使脂質(zhì)細胞膜的一種成分——磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PI(3,4,5)P3或PIP3)去磷酸化。PTEN通過去磷酸化PIP3的D3位，拮抗磷脂酰肌苷3-激酶(PI3K)通路。PI3K通路調(diào)節(jié)多種細胞過程，包括細胞代謝、存活、增殖、凋亡、生長和遷移。這些基本的細胞過程，當解除控制時，可以促進或驅動惡性表型。PTEN功能突變的體細胞丟失在多種人類**中被發(fā)現(xiàn)，包括乳腺*、子宮內(nèi)膜*、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、皮膚*和前列腺*。PTEN缺失是乳腺*中常見的事件，與加速進展和不良預后密切相關。特別是PTEN的表達已經(jīng)被提出在人表皮生長因子受體2(HER2)過表達乳腺*中發(fā)揮重要作用。HER2是表皮生長因子受體家族的一員，具有酪氨酸激酶活性。它的過表達，在大約15-20%的乳腺*病例中觀察到，與侵襲性臨床行為和不良預后相關。曲妥珠單抗是一種與HER2胞外結構域具有高親和力的單克隆抗體，是一種有效的***HER2陽性乳腺*患者的方法。
6、CDK4/6抑制誘導T細胞表型與免疫檢查點***的良好反應相關
在臨床小鼠模型中，CDK4/6抑制劑與ICB顯示出***的協(xié)同作用。鑒于**近的研究強調(diào)**微環(huán)境中的干細胞樣T細胞是ICB反應的關鍵介質(zhì)，作者假設CDK4/6i介導的T細胞記憶誘導產(chǎn)生了更有利的T細胞池用于免疫檢查點靶向***，因此將有助于該聯(lián)合***的療效。事實上，這種CDK4/6i應答特征富集在ICB應答患者的CD8+TIL中，在單細胞和患者水平準確分為應答者和非應答者（Fig.6A-D）。這表明CDK4/6i誘導了T細胞內(nèi)基因特征，該特征與患者對ICB的良好反應相關。 ATM對PTEN的磷酸化導致PTEN在質(zhì)膜上重新分布。
2021年6月，***一篇發(fā)表在Curr Biol（IF=9.601）的文章（The RAS GTPase RIT1 compromises mitotic fidelity through spindle assembly checkpoint suppression.）從共生功能體視點的角度對29名接受同種異體造血干細胞移植的兒童的腸道、口腔和鼻腔微生物群進行了綜合宿主微生物群分析。***揭示了RIT1直接與SAC**組件MAD2和p31conmet相互作用；CDK1在有絲分裂過程中磷酸化RIT1并抑制其與SAC的相互作用；RIT1是細胞有絲分裂及時進展所必需的；RIT1致病水平促進染色體分離錯誤。上海英拜提供課題外包服務。腸道炎癥
阻斷atm依賴的磷酸化會損害DNA損傷后PTEN的亞細胞再分配。陽性神經(jīng)元
二、RIT1與MAD2和p31conmet的相互作用由CDK1磷酸化調(diào)控
在間期，RIT1 s c端尾部介導質(zhì)膜(PM)結合然而，在分析有絲分裂細胞時，我們觀察到RIT1在細胞進入有絲分裂和進入中期并在后期快速易位到PM時的彌漫性胞質(zhì)分布(圖2A和2B)。同樣，在有絲分裂細胞裂解物中檢測到內(nèi)源性RIT1的主要胞質(zhì)分布(圖2C)。(S209D/E)磷酸化，而非(S209A)缺磷，突變破壞了RIT1-MAD2/p31conmet結合(圖2D)。RIT1磷酸化在有絲分裂過程中**為豐富(圖2E)。抑制CDK1***降低了重組RIT1的磷酸化(圖2F)。免疫印跡檢測和質(zhì)譜證實CDK1/CyclinB1磷酸化RIT1 S209，(圖2G和2H)。 陽性神經(jīng)元
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