細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)的藥理學(xué)抑制劑是***受體陽性乳腺*的獲批***藥物，目前正在其他**類型的數(shù)百項臨床試驗中進(jìn)行評價。這些抑制劑的臨床成功在很大程度上歸因于定義明確的**內(nèi)在細(xì)胞抑制機(jī)制，而其作為免疫調(diào)節(jié)劑的新作用知之甚少。本研究利用整合的表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，證明了CDK4/6抑制劑在促進(jìn)免疫T細(xì)胞記憶的表型和功能獲得中的新作用。本文的機(jī)制見解拓寬了CDK4/6抑制劑作為增強(qiáng)抗**T細(xì)胞免疫的臨床工具的前瞻性效用。本研究于2021年5月14日發(fā)表在《Cancer Discovery》IF:29.497期刊上。評估了丙酸丁酸和異丁酸的含量是否與運(yùn)動恢復(fù)或腸道完整性相關(guān)。大連MCD誘導(dǎo)標(biāo)書
5.Caspase-11缺乏抑制小鼠肝細(xì)胞焦亡
我們評估了Caspase-11缺乏對MCD處理后小鼠焦亡活化的影響。我們檢測了Gsdmd和IL-1β的***，這是焦亡的兩個關(guān)鍵因素。我們在未處理的野生型和Caspase-11缺陷小鼠肝臟中檢測到類似的Gsdmd(圖5A和B)、Gsdmd-N(圖5A和C)和pro-IL-1β(圖5A和D)蛋白水平。此外，我們在野生型和Caspase-11缺陷小鼠的肝臟中均未檢測到成熟的IL-1β蛋白(圖5A和E)。MCD處理誘導(dǎo)了野生型小鼠肝臟中pro-Gsdmd(圖5A和B)、Gsdmd-N(圖5A和C)、pro-IL-1β(圖5A和D)和成熟IL-β(圖5A和E)的表達(dá)，表明MCD誘導(dǎo)了Gsdmd和IL-1β的***。相比之下，與MCD處理的野生型相比，MCD處理的Caspase-11缺陷小鼠肝臟中pro-Gsdmd(圖5A和B)、Gsdmd-N(圖5A和C)、pro-IL-1β(圖5A和D)和成熟IL-β(圖5A和E)的蛋白水平***降低。野生型小鼠和Caspase11缺陷小鼠肝臟中pro-caspase-1(圖5A和F)和cleavedcaspase-1(圖5A和G)的蛋白水平相似。
細(xì)胞功能標(biāo)書深圳腸道緊密連接已被證明與腸道屏障完整性有關(guān)。
MAPK級聯(lián)是人類****重要的致*驅(qū)動因子之一，通過靶向抑制劑阻斷這一信號通路是一種重要的抗**策略。因此，我們用MAPK通路抑制劑PD0325901處理SGC7901和MGC803細(xì)胞。Western blot顯示，PD0325901的加入***降低了MAPK1通路下游因子的***。而添加PD0325901后，MAPK1-109aa的表達(dá)水平?jīng)]有明顯變化(圖8a)。集落形成(圖8b，c)、EdU(圖8d，e)和Transwell實驗(圖8f)結(jié)果表明PD0325901處理后細(xì)胞的增殖和遷移能力明顯受到抑制。此外，在抑制劑存在的情況下，將shcircRNA轉(zhuǎn)染到SGC7901和MGC803細(xì)胞中，目的是部分提高M(jìn)APK通路的活性。然而，當(dāng)細(xì)胞與PD0325901共同處理時，抑制circMAPK1沒有明顯的促*作用(圖8b-f)。綜上所述，這些結(jié)果證實了MAPK1-109aa通過與MEK1競爭相互作用抑制MAPK1的磷酸化，通過抑制MAPK通路發(fā)揮**抑制作用。
結(jié)論我們在胃*中發(fā)現(xiàn)了一種來自MAPK1的下調(diào)circRNA。MAPK1-109aa由circMAPK1編碼，通過與MAPK1競爭與上游激酶MEK1結(jié)合發(fā)揮***作用，抑制MAPK1磷酸化和下游致*因子。我們的研究結(jié)果提示circMAPK1可能作為GC的***靶點(diǎn)，也為MAPK通路***引起的疾病提供了新的***思路。
蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物
MarkerDB中142個蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物覆蓋了160多種疾病。MarkerDB中的所有蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)都是從OncoMX、CBD和UPBD原始文獻(xiàn)中提取的，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫PDB收集。目前，MarkerDB中的所有蛋白質(zhì)標(biāo)記都有一個或多個疾病關(guān)聯(lián)，以及MarkerDB ID、序列、結(jié)構(gòu)、詳細(xì)的蛋白質(zhì)描述、蛋白質(zhì)名稱/同義詞、蛋白質(zhì)理化數(shù)據(jù)、疾病濃度、正常濃度、性別、年齡范圍，生物流體、一個或多個文獻(xiàn)參考和其他在線數(shù)據(jù)庫的外部超鏈接。
miR-127-3p是一種*****因子可下調(diào)CDKN3/E2F1軸的活性。
miR-144在鼻咽*組織和細(xì)胞中上調(diào)
先前的文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)了miR-144在NPC發(fā)展過程中的促*作用。我們首先確定miR-144在NPC中的表達(dá)模式。采用qRT-PCR方法分析95例鼻咽*活檢標(biāo)本和95例慢性鼻咽炎鼻咽活檢標(biāo)本中miR-144的表達(dá)。結(jié)果表明，miR-144在鼻咽*組織中的表達(dá)水平高于在非*性鼻咽組織中的表達(dá)水平(圖1A)，并通過原位雜交(ISH)進(jìn)一步驗證(圖1B)。如圖1C所示，相對于非*性鼻咽組織，鼻咽*組織中CD31的免疫組化染色增強(qiáng)。在鼻咽*組織中，CD31的表達(dá)與miR-144的表達(dá)呈正相關(guān)(圖1D)。隨后，我們通過qRT-PCR比較了人鼻咽*細(xì)胞系(C666-1和SUNE1)和鼻咽上皮細(xì)胞系NP69之間miR-144的表達(dá)水平。與預(yù)期的一樣，C666-1和SUNE1細(xì)胞表現(xiàn)出相對于NP69更高水平的miR-144表達(dá)(圖1E)。以上結(jié)果提示，miR144在鼻咽*組織和細(xì)胞中呈高表達(dá)，與CD31表達(dá)呈正相關(guān)，表明miR144與**血管生成具有潛在的相關(guān)性。 免疫組織學(xué)染色顯示TNFαIL-1β和NF- κ b陽性染色主要分布在結(jié)腸黏膜層。流式標(biāo)書省自然科學(xué)基金
第4周測定FITC標(biāo)記的葡聚糖(4kd)和血液中FITC水平。大連MCD誘導(dǎo)標(biāo)書
6、MiR-199a-5p改善MRL/lpr小鼠疾病
接下來，在體內(nèi)評估了miR-199a-5p對MRL/lpr小鼠的影響。17周齡MRL/lpr小鼠每4天注射20nmolmiR-199a-5pagomir或?qū)φ?agomirnc)，共4周(圖6A)。末次注射后48h處死小鼠，分離脾臟CD4+T細(xì)胞。與對照組相比，miR-199a-5pagomir處理組顯示miR-199a-5p水平升高(圖6B)，Sirt1表達(dá)降低(圖6C)，衰老標(biāo)志物p21和p16的表達(dá)***上調(diào)(圖6D)。這些數(shù)據(jù)表明hUC-MSCs通過miR-199a-5p增加MRL/lpr脾CD4+T細(xì)胞衰老。
接下來，研究系統(tǒng)給予miR-199a-5p agomir是否能挽救MRL/lpr小鼠的狼瘡表型。與agomir nc組相比，miR-199a-5p agomir處理組脾臟和淋巴結(jié)明顯縮小(圖7A-B)，血清中anti-dsDNA抗體、IgG水平下降(圖7D-E)。血清ANA水平有下降趨勢(圖7C)。miR-199a-5p agomir處理組的腎損傷，表現(xiàn)為尿蛋白下降（圖7F），腎小球增大和細(xì)胞增生減少(圖7G)，外周***袢中IgG沉積減少(圖7h)。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明hUC-MSCs移植通過miR -199a-5p介導(dǎo)的Sirt1信號下調(diào)從而增加脾CD4+ T細(xì)胞的衰老，改善MRL/lpr小鼠的疾病表型。 大連MCD誘導(dǎo)標(biāo)書
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