急性髓系白血病(AML)是一種基因和生物學上的異質(zhì)性疾病，其特征是克隆擴增和突變的造血干細胞和祖細胞分化受損。在AML**常見的驅(qū)動突變中，NPM1基因第12外顯子的4堿基對插入是穩(wěn)定的，在20%-30%的病例中發(fā)生。由于其生物學意義和預后影響，NPM1突變在世界衛(wèi)生組織(WHO)的髓性白血病分類中**了一個獨特的白血病實體，并在預后和***決策中發(fā)揮重要作用。NPM1突變通常與誘導和鞏固化療后患者生存的良好影響相關(guān)。在NPM1突變的AML中，F(xiàn)LT3-ITD突變經(jīng)常與DNMT3A突變同時發(fā)生，這本身與接受標準誘導***的患者預后更差有關(guān)。大多數(shù)關(guān)于NPM1突變的AML的研究都集中在其他突變的同時發(fā)生，而突變型NPM1患者基因表達水平的異質(zhì)性及其生物學意義尚未得到***研究。**近科研技術(shù)的開發(fā)。組織損傷科研國家自然科學基金
這些明確的造血干細胞在妊娠后4周(pcw)首先在胎兒肝臟定植，并在那里大量擴張。在10.5 pcw時，造血部位再次轉(zhuǎn)移到骨腔(即骨髓[BM])，成人造血在此處長久建立。人們認為，***批在骨髓中播種的造血干細胞在其增殖和分化特性發(fā)生戲劇性變化之前，會繼續(xù)快速增加數(shù)量，以適應高產(chǎn)量分化子代的需要。
歷史上，造血系統(tǒng)的分化過程被描述為一系列中間步驟，由細胞表面標記物(即分化簇[CD])定義。在這個模型中，造血干細胞通常表現(xiàn)為造血樹，造血干細胞產(chǎn)生了越來越多的譜系限制性細胞類型，**終導致成熟的血細胞。這種模式在過去的5年里發(fā)生了改變，一些研究報告了數(shù)千個單個造血細胞的轉(zhuǎn)錄組，這些細胞被細胞表面標記物隔離，在小鼠模型和成人中。這些報告表明，以前被認為是同質(zhì)的祖先種群，實際上在轉(zhuǎn)錄水平上是非常異構(gòu)的。 丁酸科研省自然科學基金血清或尿液中尿酸濃度的升高與痛風腎臟和血管疾病密切相關(guān)。
3、CDK4/6抑制劑促進記憶形成通過RB介導的G1停滯
為了確定驅(qū)動CDK4/6i誘導的記憶，對調(diào)節(jié)記憶標記的基因CD62L(SELL)，進行了全基因組CRISPR/Cas9篩選，用基因組范圍的sgRNA文庫轉(zhuǎn)導表達Cas9的JurkatT細胞（CDK4/6抑制后上調(diào)CD62L），然后用CDK4/6i處理，并對未能上調(diào)CD62L的細胞進行熒光***細胞分選(Fig.3A)。對分選群體進行測序發(fā)現(xiàn)，靶向RB轉(zhuǎn)錄共抑制因子1(RB1)的sgRNA*在處理條件下***富集(Fig.3B)，暗示RB是CDK4/6i誘導CD62L上調(diào)所必須的。隨后對急性(2h)暴露于CDK4/6i后的Jurkat細胞和活化的原代小鼠CD8+T細胞進行了整體磷酸化蛋白質(zhì)組學分析(Fig.3C)。在Jurkat和小鼠T細胞中檢測到多個肽上特異性磷酸化位點的***缺失，包括典型的CDK4/6靶標RB和RBL1/2(Fig.3D-F)。值得注意的是，RB在兩種細胞蛋白組學中重疊，并且是全基因組CRISPR/Cas9篩選*****的（Fig.3B，3G），表明CDK4/6i介導的記憶形成是由RB介導。因此，靶向敲除RB1，可以消除CD62L的表達上調(diào)(Fig.3H)。3’RNA-seq分析顯示RB缺失廢除了轉(zhuǎn)錄對CDK4/6i的響應，包括SELL，其被CDK4/6i誘導的轉(zhuǎn)錄改變被RB缺失所大幅度減弱了(Fig.3I)。與此一致，靶向敲除RB1也廢除了***的初級小鼠CD8+T細胞的Tcm形成(Fig.3J)。
miR-101-3p抑制**細胞通過靶向TBLR1
生物信息學預測分析顯示miR-101-3p在TBLR1的3’UTR區(qū)域存在3個結(jié)合位點（圖3A）。作者此前的研究結(jié)果表明TBLR1是一個肝*和宮頸*的原*基因，也有證據(jù)顯示其也是肺*中的原*基因。因此，探討了miR-101-3p和TBLR1的表達相關(guān)性，結(jié)果顯示在32例LC樣本中它們的表達負相關(guān)。熒光素酶實驗結(jié)果顯示miR-101-3pmimics和TBLR1野生型共轉(zhuǎn)染時熒光素酶活性***下降，而和TBLR1突變型共轉(zhuǎn)染時沒有***改變，表明miR-101-3p和TBLR1之間存在結(jié)合關(guān)系。進一步地，WB結(jié)果顯示，過表達miR-101-3p后TBLR1的表達***下降，抑制miR-101-3p的表達則促進TBLR1的表達。這些結(jié)果表明，miR-101-3p可能通過結(jié)合TBLR1的3'UTR區(qū)域直接控制TBLR1的表達水平。 英拜有一支高精尖的團隊。
二、INPP4B增強pik3a突變ER+乳腺*和乳腺上皮細胞增殖
GFP-INPP4B在MCF-7和T47D ER+乳腺*細胞中表達，這兩種細胞分別有PIK3CAE545K和PIK3CAH1047R高活化突變.*細胞進行非錨定細胞生長的能力是細胞轉(zhuǎn)化的一個標志。GFP-INPP4B***增加了軟瓊脂中MCF-7細胞集落大小(2.1倍)和T47D細胞集落大小(1.8倍)，但對集落數(shù)量沒有影響(圖2a-c)。與細胞增殖增加相一致。與載體對照相比，GFP-INPP4B在血清剝奪后增強了MCF-7細胞的增殖(1.7倍)(圖2d, e)，但不影響在含血清培養(yǎng)基中生長的MCF-7細胞的增殖。過表達GFPINPP4B的MCF-7細胞中，egf刺激的AKTS473和AKTT308磷酸化水平略有降低(圖2f-h)。表達MCF-10A腺泡的Myc-INPP4BWT而不是Myc-INPP4BC842A (PI (3,4)P2 4-磷酸酶死亡)的腺泡(補充圖2k)顯示增殖細胞的百分比明顯高于病媒控制的腺泡(1.5倍)(圖2i, j)。 增加乳酸桿菌水平導致尿酸水平下降。武漢斷鏈脂肪酸科研
總體生存率低與m6A水平增高***相關(guān)。組織損傷科研國家自然科學基金
揭示轉(zhuǎn)錄因子如何隨著時間的推移在DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平上調(diào)節(jié)其靶標，對于定義基因調(diào)控網(wǎng)絡(GRN)和分配正常和疾病狀態(tài)的機制至關(guān)重要。RNA-seq是一種使用已建立的分析階段測量基因調(diào)控的標準方法。然而，目前可用的用于解釋有序基因組數(shù)據(jù)（在時間或空間上）的管道方法都沒有使用時間序列模型來分配GRN內(nèi)的因果關(guān)系。此外，也需要將有序的RNA-seq數(shù)據(jù)與蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合數(shù)據(jù)相結(jié)合以區(qū)分直接與間接相互作用的方法。
TIMEOR是***個基于Web的自適應時間序列多組學管道方法，它可以推斷基因調(diào)控事件之間的關(guān)系。TIMEOR通過利用時間序列RNA-seq、基序分析、蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡，解決了對確定因果調(diào)節(jié)機制網(wǎng)絡的方法的關(guān)鍵需求。 組織損傷科研國家自然科學基金
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