非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種結(jié)果嚴(yán)重的炎癥性疾病。肝細(xì)胞死亡，包括凋亡、壞死和焦亡，在NASH的病理生理學(xué)中已被證實(shí)。到目前為止，Caspase-11在NASH中的確切作用仍不清楚。本文詳細(xì)介紹了2021年4月發(fā)表于“Cell Mol Gastroenterol Hepatol”（IF=7.706）的文章“Caspase-11–Mediated Hepatocytic Pyroptosis Promotes the Progression of Nonalcoholic Steatohepatitis”。本研究探討了Caspase-11在NASH中的潛在作用。NASH小鼠肝臟中Caspase-11表達(dá)上調(diào)。MCD處理的Caspase-11缺乏的小鼠肝損傷、纖維化和炎癥減輕。MCD***后Caspase-11缺乏小鼠Gasdermin D和IL-1β的***被抑制。過(guò)表達(dá)Caspase-11促進(jìn)脂肪性肝炎。將 CTD 暴露與 CTD 解剖學(xué)相結(jié)合使環(huán)境健康科學(xué)家能夠調(diào)查暴露研究和組織和系統(tǒng)暴露化學(xué)應(yīng)激誘導(dǎo)表型的細(xì)節(jié)。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)課題免費(fèi)設(shè)計(jì)
4）M1-BMDMs來(lái)源的外泌體在體內(nèi)阻礙脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)和破壞BSCB
為了進(jìn)一步研究巨噬細(xì)胞在SCI微環(huán)境中的作用及其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的潛在影響，我們提取并鑒定了來(lái)自M1-BMDMs(M1-Exos)的外泌體。脊髓損傷后立即注射外泌體，在指定時(shí)間進(jìn)行一系列行為評(píng)估(圖4A)。BMS行為分析表明，M1-Exos注射可導(dǎo)致脊髓損傷后后肢運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分降低(圖4B)。足跡分析、電生理測(cè)試和游泳測(cè)試顯示了類似的結(jié)果，M1-Exos處理導(dǎo)致更短的步幅(圖4C)，更低的MEPs振幅(圖4D)，更傾斜的身體角度，更下垂的尾巴(圖4E)。EB外滲實(shí)驗(yàn)顯示，M1-Exos處理組有更多EB染料滲漏到間隙中(圖4F)，TEM下血管TJs的電子密度遠(yuǎn)低于PBS組，兩內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙也更明顯(圖4G)。此外，注射M1-Exos后，脊髓病變中血管ZO-1的熒光強(qiáng)度***減弱(圖4H)；TJs蛋白表達(dá)水平也明顯下調(diào)(圖4I)。我們還發(fā)現(xiàn)，M1-Exos給藥后，病變區(qū)域更多的α-SMA與CD31共存(圖4J)；I型膠原、III型膠原和α-SMA蛋白水平上調(diào)，CD31表達(dá)降低(圖4K)。以上結(jié)果表明，M1-Exos可能誘發(fā)EndoMT加重脊髓損傷后BSCB的損傷，阻礙運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。 內(nèi)分泌課題中標(biāo)率高英拜生物對(duì)整體實(shí)驗(yàn)實(shí)施的全局把控。
3）FTO是SsD的直接靶點(diǎn)
基于基因芯片數(shù)據(jù)，SsD介導(dǎo)的白血病發(fā)生抑制主要是由于m6A通路，我們假設(shè)SsD可能調(diào)節(jié)白血病m6ARNA甲基化。我們確定了FTO在白血病發(fā)生中起作用。為了驗(yàn)證SsD與FTO的直接結(jié)合，我們首先基于已發(fā)表的FTO晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子對(duì)接分析。SsD的比較好結(jié)合位點(diǎn)表現(xiàn)出與底物結(jié)合位點(diǎn)互補(bǔ)的特殊形狀，占據(jù)了整個(gè)結(jié)合口袋(圖3A-B)。4個(gè)氨基酸殘基(R96,K216,E234,R332)參與了與SsD的相互作用(圖3C)，在抑制FTO活性方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在NB4和Kas-1AML細(xì)胞中，SsD與FTO蛋白的結(jié)合導(dǎo)致了明顯的熱轉(zhuǎn)移，表明對(duì)熱降解有保護(hù)作用(圖3D)。
為了確定EVs介導(dǎo)的ELNAT1在體內(nèi)促進(jìn)LN轉(zhuǎn)移，首先構(gòu)建一個(gè)小鼠腘窩的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型。小鼠隨機(jī)分為2組（n=12），每3天接受由載體（UM-UC-EVVector）或ELNAT1（UM-UC-3-EVELNAT1）轉(zhuǎn)染的UM-UC-3細(xì)胞分泌的EVs瘤內(nèi)注射，當(dāng)原發(fā)**大小達(dá)到200mm3時(shí)采集**和腘窩的LNs（Figure3D）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)體內(nèi)成像系統(tǒng)（IVIS）發(fā)現(xiàn)，與UM-UC-EVVector相比，UM-UC-3-EVELNAT1促進(jìn)了UM-UC-3細(xì)胞向腘窩LNs的轉(zhuǎn)移，LNs體積更大（Figure3E-I）。
由于淋巴管生成是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，因此進(jìn)一步評(píng)估了EVs介導(dǎo)的ELNAT1在體內(nèi)對(duì)淋巴管生成的影響。結(jié)果顯示，UM-UC-3-EVELNAT1組***增加了小鼠足底**瘤內(nèi)和瘤旁區(qū)域的淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1陽(yáng)性（LYVE-1positive）（Figure3J,K）。以上結(jié)果表明，EVs介導(dǎo)的ELNAT1促進(jìn)BCa體內(nèi)淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 我們比較了Pex和Npex組間的HSC的RNA測(cè)序基因表達(dá)譜。
并同年在同期刊中發(fā)表，遷移體在斑馬魚原腸胚形成中影響***形態(tài)發(fā)生，Tspan4a和Tspan7（遷移體生成相關(guān)基因）突變體斑馬魚的***形態(tài)發(fā)生受損，并闡明遷移體誘導(dǎo)胚胎細(xì)胞至正確的位置，從而影響***形態(tài)發(fā)生[5]。2019年俞立團(tuán)隊(duì)還發(fā)表了關(guān)于遷移體標(biāo)志物的文章[6]，該文章闡明了人血清中存在遷移體；與外泌體相比，遷移體中存在四種特異性蛋白：NDST1、EOGT、PIGK和CPQ。
2021年5月，俞立團(tuán)隊(duì)在Cell期刊（IF=38.637）上發(fā)表文章，文章主要講述在外界刺激下，細(xì)胞中受損的線粒體外排至遷移體中[7]。同年6月，俞立團(tuán)隊(duì)利用斷層成像技術(shù)研究不同物種的大規(guī)模細(xì)胞遷移和神經(jīng)活動(dòng)，并觀察了哺乳動(dòng)物在中性粒細(xì)胞遷移和**細(xì)胞循環(huán)過(guò)程中的各種亞細(xì)胞動(dòng)力學(xué)[8]，該研究成果亦發(fā)表于Cell期刊中。 生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的精細(xì)研究。臨床醫(yī)學(xué)課題中標(biāo)率高
致力于醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)技術(shù)服務(wù)和相關(guān)生物醫(yī)學(xué)課題的研究?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)課題免費(fèi)設(shè)計(jì)
因此，我們使用了競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)，其中滴定MAD2野生型(WT)或R133E/Q134A(RQ)，一個(gè)二聚體和p31結(jié)合缺陷的突變體，未能抑制rit1-p31conmet結(jié)合(圖1E)。由于RIT1g結(jié)構(gòu)域與其他Ras-GTPases，特別是它的鄰域RIT2之間的相似性，假設(shè)RIT1s的n端或c端延伸可能介導(dǎo)與MAD2和p31conmet的相互作用(圖1F)。隨后分析了RIT1N-或c-末端缺失突變體，證明了c-末端結(jié)構(gòu)域?qū)τ贛AD2和p31conmet星結(jié)合是必要和充分的(圖1G、1H和S1J)。
在間期，RIT1 s c端尾部介導(dǎo)質(zhì)膜(PM)結(jié)合然而，在分析有絲分裂細(xì)胞時(shí)，我們觀察到RIT1在細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂和進(jìn)入中期并在后期快速易位到PM時(shí)的彌漫性胞質(zhì)分布(圖2A和2B)。同樣，在有絲分裂細(xì)胞裂解物中檢測(cè)到內(nèi)源性RIT1的主要胞質(zhì)分布(圖2C)。(S209D/E)磷酸化，而非(S209A)缺磷，突變破壞了RIT1-MAD2/p31conmet結(jié)合(圖2D)。RIT1磷酸化在有絲分裂過(guò)程中**為豐富(圖2E)。抑制CDK1***降低了重組RIT1的磷酸化(圖2F)。免疫印跡檢測(cè)和質(zhì)譜證實(shí)CDK1/CyclinB1磷酸化RIT1 S209，(圖2G和2H)。 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)課題免費(fèi)設(shè)計(jì)
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