此外，生存分析顯示，EV中CD44v6和C1QBP高表達(dá)的患者的生存結(jié)局明顯較差(圖7F)。循環(huán)外泌體的隨訪數(shù)據(jù)也顯示了一致的結(jié)果。PDAC患者中循環(huán)外泌體CD44v6和C1QBP的表達(dá)明顯高于健康對照組(圖7G)， PDAC伴有肝轉(zhuǎn)移的患者中循環(huán)外泌體CD44v6和C1QBP的表達(dá)明顯高于無肝轉(zhuǎn)移的患者(圖7G)。免疫電子顯微鏡顯示，CD44v6和C1QBP在PDAC患者的循環(huán)外泌體***表達(dá)(圖7H)。高循環(huán)外泌體表達(dá)CD44v6和C1QBP的患者比其他患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移 (圖7I)。然而，高表達(dá)循環(huán)外泌體CD44v6和C1QBP的患者生存率明顯較差(圖7J)?？傊?，我們的研究結(jié)果證實了CD44v6和C1QBP在組織源性EV和循環(huán)外泌體中的表達(dá)可以預(yù)測PDAC患者的預(yù)后和肝轉(zhuǎn)移。
結(jié)論：我們揭示了原代PDAC細(xì)胞和HSCs之間通過PDAC來源的外泌體進(jìn)行遠(yuǎn)距離的細(xì)胞通信。此外，Pex通過促進(jìn)肝纖維化微環(huán)境的形成來指示肝特異性轉(zhuǎn)移。更重要的是，我們發(fā)現(xiàn)外泌體CD44v6/C1QBP復(fù)合物傳遞到HSC的質(zhì)膜上誘導(dǎo)IGF-1信號通路的***。外泌體CD44v6和C1QBP可能是預(yù)測PDAC患者預(yù)后的有前途的生物標(biāo)志物，也是***PDAC肝轉(zhuǎn)移的潛在靶點。 英拜提供生物醫(yī)學(xué)課題外包服務(wù)。廣東課題售后服務(wù)
接下來，我們使用3D分析儀分析NOX4上調(diào)后人星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞毒性的形態(tài)學(xué)變化(圖7E)。相對于對照，NOX4的升高誘導(dǎo)了細(xì)胞毒性的形態(tài)學(xué)特征，包括細(xì)胞質(zhì)面積縮小和起泡(圖7E)。此外，與對照組相比，NOX4升高后，形態(tài)死亡細(xì)胞數(shù)量***增加(圖7F)。與形態(tài)學(xué)分析結(jié)果一致，相對于對照，NOX4的升高***增加了細(xì)胞毒性水平(圖7G)。這些結(jié)果表明，NOX4通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)過氧化促進(jìn)了鐵死亡。結(jié)論：NOX4通過線粒體代謝損傷，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的鐵死亡，這是AD期間星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的一種重要分子機制。鐵死亡臨床醫(yī)學(xué)課題創(chuàng)新服務(wù)高通量分子實驗的后續(xù)標(biāo)書申請指導(dǎo)服務(wù)。
RIT1在有絲分裂期間從質(zhì)膜(PM)分離，并直接與SAC蛋白MAD2和p31conmet相互作用，該過程受周期蛋白依賴性激酶1(CDK1)活性的調(diào)節(jié)。此外，致病水平的RIT1沉默了SAC，并通過將MAD2從有絲分裂檢查點復(fù)合體(MCC)中分離出來，加速了通過有絲分裂的轉(zhuǎn)運。此外，致病性RIT1抑制SAC促進(jìn)染色體分離錯誤和非整倍體。我們的研究結(jié)果突出了RIT1與其他RasGTPases相比的獨特功能，并闡明了信號通路與SAC之間通過一種新的調(diào)節(jié)機制的直接聯(lián)系。
為了表征RIT1相互作用組，我們進(jìn)行了親和純化-質(zhì)譜篩選(圖1A)，確定MAD2 (MAD2L1)和p31conmet(也稱為MAD2L1結(jié)合蛋白)作為新的和選擇性的RIT1結(jié)合伙伴，不與其他Ras GTPases相互作用(圖S1A和S1B)。
3.構(gòu)建微生物群共發(fā)生網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行聚類分析
使用SparCC算法構(gòu)建差異ASV共發(fā)生網(wǎng)絡(luò)。
分析并比較了腺瘤和對照組中生物標(biāo)志物的模式，將它們進(jìn)一步組裝成具有不同分類學(xué)組成的四個簇。這些簇與患者的年齡，性別和BMI等特征沒有緊密聯(lián)系。此外，還探討了CRC患者腸道菌群在24種生物標(biāo)記物組中的共發(fā)生網(wǎng)絡(luò)，并產(chǎn)生了三個簇。聚類1的細(xì)小螺旋藻科物種被分配的ASV**少，而聚類2在分類學(xué)上是異質(zhì)的，在CRC個體中患病率較高。
4.結(jié)腸*、腺瘤分類模型的驗證
結(jié)果表明，微生物來源的生物標(biāo)志物組在檢測大腸腺瘤方面優(yōu)于FIT，并且它們的組合可以提高非侵入性腺瘤診斷的準(zhǔn)確性。
5.在**隊列中驗證結(jié)直腸腺瘤標(biāo)志物
本研究納入了另外兩個來自美國（驗證組1）和中國（驗證組2）的**隊列。驗證隊列1由70名對照和102例腺瘤患者組成，而驗證隊列2中有57例腺瘤患者和52例CRC患者。 Pex衍生的CD44v6/C1QBP復(fù)合物介導(dǎo)了Pex對肝纖維化和PDAC肝轉(zhuǎn)移的積極作用。
對離體培養(yǎng)的Maoa野生型和KOBMMDs中ROS水平的測定也顯示，在IL-4/IL-13刺激或不刺激下，MaoaKOBMMDs中ROS水平降低，與體內(nèi)TAM結(jié)果一致（圖4d）。向IL-4/IL-13刺激的MaoaWT和KOBMDMs補充H2O2可將其細(xì)胞內(nèi)ROS水平提高到相似水平，并消除它們在免疫抑制標(biāo)記物和特征基因表達(dá)的差異（圖4e-g）。另一方面，補充酪氨酸(MAO-A的底物)可增加ROS水平，并上調(diào)免疫抑制基因在MaoaWTBMDMs中的表達(dá)，但在MaoaKOBMDMs中不上調(diào)（圖4h-j）。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明MAO-A通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞內(nèi)ROS水平來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的免疫抑制極化。***ATM對PTEN的磷酸化增加了DNA損傷后AKT和p27Kip1的***?？臻g轉(zhuǎn)錄組學(xué)課題售后服務(wù)
致力于醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的實驗技術(shù)服務(wù)和相關(guān)生物醫(yī)學(xué)課題的研究。廣東課題售后服務(wù)
六、原始亞型預(yù)示著對激酶抑制劑的敏感性增加
生成各化合物的藥物劑量響應(yīng)曲線，并比較各亞型間曲線下面積(areaunderthecurve,AUCd)(單個藥物劑量響應(yīng)曲線見圖6、)。體外藥物篩選顯示，原始聚類患者樣本對索拉非尼、舒尼替尼和魯索利替尼的敏感性高于合并亞型(Wilcoxon秩和檢驗p-value分別=2E5、0.02和0.01;在UHN患者樣本中，Quizartinib的亞型間差異反應(yīng)較弱，而伊馬替尼和達(dá)沙替尼的亞型間無差異(補充圖27)。使用BeatAML33數(shù)據(jù)集，驗證原始和committed亞型對激酶抑制劑的反應(yīng)之間的聯(lián)系，該數(shù)據(jù)集包含npm1突變AML患者樣本的體外藥物篩選。我們觀察到UHN和BeatAML數(shù)據(jù)集之間的良好一致性，原始聚類中的樣本對Sorafenib和Sunitinib表現(xiàn)出更高的敏感性(圖6)。有趣的是，Quizartinib在UHN隊列中有微弱的差異反應(yīng)，但在BeatAML隊列中卻有統(tǒng)計學(xué)意義的差異。 廣東課題售后服務(wù)
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7.實時定量PCR（mRNA,LncRNA,microRNA,circRNA）,WB，RNA功能驗證實驗(靶基因驗證，過表達(dá)，干擾),基因突變及SNP檢測，F(xiàn)ISH，RNA-PULLdown，rip，chip實驗以及細(xì)胞增殖，凋亡，流式等細(xì)胞功能學(xué)實驗