山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

這些雜質(zhì)可能會(huì)在制造或儲(chǔ)存過(guò)程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評(píng)估此類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過(guò)程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來(lái)源，這會(huì)導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因?yàn)镹DSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究、中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域。山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì)。可容忍的亞硝酸鹽雜質(zhì)量取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。據(jù)報(bào)道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì)。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的，則這些原料和中間體可能會(huì)因生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的交叉污染而面臨風(fēng)險(xiǎn)。API原料供應(yīng)鏈意識(shí)是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素。例如，在沒(méi)有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下，API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購(gòu)的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體。山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文研究院以產(chǎn)業(yè)化為目標(biāo)，科技含量高，技術(shù)成熟，市場(chǎng)前景較好，知識(shí)產(chǎn)權(quán)明晰無(wú)糾紛，團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)合理。

例如，為了解決新的亞硝胺雜質(zhì)問(wèn)題，有效的緩解措施可能是重新配方，這可能需要大量時(shí)間才能完成，因此FDA可能會(huì)建議更長(zhǎng)的時(shí)間。不同的亞硝胺雜質(zhì)較好通過(guò)更換包裝來(lái)解決，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局可能會(huì)建議更短的時(shí)間。如果由于亞硝胺雜質(zhì)造成的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題而迫切需要進(jìn)行更改，則可能建議立即實(shí)施。如果有必要，可以公布推薦的臨時(shí)AI限值及其相關(guān)的估計(jì)持續(xù)時(shí)間，以防止美國(guó)藥品供應(yīng)中斷。在某些情況下，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在制定時(shí)間表時(shí)也可能考慮國(guó)際協(xié)調(diào)。

對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局。如果制造商或申請(qǐng)人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上的NDSRI，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測(cè)致ai效力類別以供評(píng)估。對(duì)于批準(zhǔn)的藥品，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息。如上所述，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費(fèi)7400余萬(wàn)元，合作建立院企實(shí)驗(yàn)室7家。

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過(guò)程；優(yōu)化并持續(xù)控制反應(yīng)順序、反應(yīng)過(guò)程和反應(yīng)條件（如pH、溫度和反應(yīng)時(shí)間）；設(shè)計(jì)一種制造工藝，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質(zhì)（純化）。API制造商應(yīng)從主要反應(yīng)混合物中去除淬滅步驟（當(dāng)存在形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)（例如，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風(fēng)險(xiǎn)。API或通過(guò)使用疊氮化物鹽的反應(yīng)形成的中間體可以在有機(jī)相中與母液分離。與有機(jī)相分離的廢水相應(yīng)在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開(kāi)展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立與穩(wěn)定性考察等工作。四川藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國(guó)前瞻的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)服務(wù)與轉(zhuǎn)化孵化平臺(tái)。山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

例如，由于來(lái)自多個(gè)客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包商回收時(shí)，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來(lái)源）中。淬滅過(guò)程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個(gè)來(lái)源，當(dāng)直接在主反應(yīng)混合物中進(jìn)行淬滅步驟時(shí)（即當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時(shí)），存在亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn)。這會(huì)讓亞硝酸與制造過(guò)程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸。如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)娜コ蚣兓僮?，或者如果沒(méi)有針對(duì)去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作，亞硝胺雜質(zhì)可能會(huì)被帶入后續(xù)步驟。山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文